Aunque se desconocen las fechas exactas de la construcción de este palacio del Gran Canal, se estima que las obras debieron empezar hacia 1481, completándose alrededor de 1509. El arquitecto encargado del proyecto habría sido Mauro Codussi, que habría firmado, de esta manera, su obra cumbre.

De hecho, Ca’ Vendramin Calergi, el primero de los grandes palacios construidos en Venecia durante el Renacimiento, se considera una de las grandes joyas arquitectónicas de la época dorada de la Serenísima República.

Al principio, perteneció a la familia patricia de los Loredan, que dio tres dux a la ciudad, pero, tras verse envueltos en problemas económicos, tuvieron que vender su lujosa residencia en 1581. Aquí empezaría un periplo novelesco para el edificio, que pasaría por numerosas manos.

Adquirido en un principio por el duque de Brunswick, pasó, dos años después, a ser propiedad del marqués de Mantua, que a su vez acabó traspasándolo a Vittore Calergi, un aristócrata cuyos orígenes se encontraban en la isla de Creta. 

Los Calergi fueron los responsables de conferirle al palacio gran parte de su esplendor, ya que mientras fueron dueños del edificio se construyó una nueva ala, diseñada por Vincenzo Scamozzi, que se asomaba al jardín.

El palacio fue heredado en 1739 por los Vendramin, una familia relacionada por parentesco con los Calergi, y se mantuvo como patrimonio del clan hasta mediados del siglo XIX, cuando, tras varias carambolas durante los convulsos tiempos del Risorgimento, el edificio pasó a ser residencia de los duques de Grazia. 

Esta fue una de las épocas más detacables de Ca’ Vendramin Calergi, ya que los duques tuvieron como huésped a Richard Wagner a partir de 1882. Es más, el compositor, que durante ese período estaba trabajando en la ópera Parsifal, murió en el palacio el 13 de febrero de 1883.

El cambio más significativo se produjo en 1946, cuando Ca’ Vendramin Calergi pasó a ser propiedad del Comune di Venezia, que lo convirtió en la sede de invierno del casino de la ciudad. Actualmente estas instalaciones ocupan la segunda planta, mientras que la primera, el piano nobile, se reserva para actos culturales y recepciones de diversa condición.