La historia de la Scuola Grande di San Marco se remonta hasta el año 1260, cuando fue construida en el barrio de Santa Croce como sede de una de las 6 grandes cofradías de la ciudad. Estas agrupaciones dedicadas a la beneficencia marcaban, gracias a que formaban parte de ellas personajes de gran prestigio, el pulso religioso y cultural de la Venecia de la época. Hacia 1437 se trasladó a su ubicación actual, en el Campo Santi Giovanni e Paolo. 

El destino o la mala fortuna quiso que en 1485 este edificio de madera, incluida su hermosa esclaera de caracol, fuese destruido por un incendio, lo que animó a los responsables de la hermandad a encargar una nueva sede. 

La responsabilidad les fue confiada a Giovanni Buora y a Pietro Lombardo, que simultaneó su trabajo en el Palazzo Ducale. Finalmente, por desavenencias entre los autores y los responsables de la cofradía, el proyecto lo terminó Mario Codussi. Sin embargo, una vez tomó las riendas Codussi, el taller de Lombardo se encargó pese a todo de las estatuas que decoran la fachada.

La fachada actual del edificio es, de hecho, una clara muestra de esta labor conjunta. Mientras que la estructura general, marcadamente asimétrica y caracterizada por sus arcadas, es obra de Lombardo y Buora, el orden superior lo terminó Codussi en 1495.

Para esta nueva sede se mantuvo la disposición original, con una pequeña estancia reservada a las reuniones situada encima de la sala principal, que está decorada con dos filas de columnas. Del exterior, decorado con pilastras corintias y con figuras de mármol, destaca la división irregular en dos partes de la fachada principal, cada una de las cuales tiene su portal. El de la derecha está flanqueado por bellos bajorrelieves atribuidos a Tullio Lombardo que representan escenas de la vida de San Marcos.

La Scuola Grande di San marco fue durante mucho tiempo la más importante de las scuole venecianas gracias a que en este edificio, una auténtica joya del Renacimiento, albergaba grandes obras de arte, que hoy en día se encuentran en importantes museos, como las Gallerie dell’Accademia de Venecia o la Pinacoteca di Brera, de Milán. 

Baste decir que la hermandad poseía el cuadro titulado Milagros de San Marco, de Tintoretto, así como varias obras de Palma el Viejo y de Pâris Bordone.

 Cuando en 1797 cayó la República de Venecia, las autoridades napoléonicas disolvieron la hermandad, y en 1808 convirtieron la Scuola Grande di San Marco y los adyacentes edificios del hospital de San Lazzaro dei Mednicanti y el convento dominico de Santi Giovanni e Paoli en un hospital, función que sigue cumpliendo hoy en día el edificio.

Entre los años 2000 y 2004 se llevó a cabo un laborioso proceso de restauración que ha devuelto a la Scuola Grande di San Marco su esplendor primigenio.